De geschiedenis van het geneesmiddel Omeprazol

Omeprazol wordt tegenwoordig in vrijwel elke apotheek verkocht, en weinig mensen bedenken dat achter dat vertrouwde capsule meer dan twintig jaar zoekwerk, een aantal stopgezette projecten en een van de belangrijkste ontdekkingen in de gastro-enterologie schuilgaan. De redactie heeft de weg van het geneesmiddel gevolgd, van de eerste experimentele moleculen tot de status van een van de best verkochte medicijnen ter wereld, en legt uit waarom deze geschiedenis nog altijd van belang is voor mensen die hun maag beschermen tijdens langdurig gebruik van andere geneesmiddelen.

Geneeskunde vóór omeprazol: het tijdperk van antacida en H2-blokkers

Tot het midden van de 20e eeuw was de behandeling van maag- en twaalfvingerige-darmzweren overwegend symptomatisch. Patiënten kregen melkdiëten, antacida op basis van calcium-, magnesium- en aluminiumzouten voorgeschreven, en in ernstige gevallen een chirurgische ingreep. Maagresectie of vagotomie (het doorsnijden van takken van de nervus vagus) waren gangbare operaties, die de patiënt niet zelden met levenslange spijsverteringsproblemen achterlieten.

De eerste echte doorbraak vond plaats in de jaren zeventig, toen de groep van de Britse farmacoloog James Black cimetidine ontwikkelde, een blokker van de H2-histaminereceptoren. Histamine is een van de signalen die de pariëtale cellen van de maag ertoe aanzetten zuur af te scheiden, en het blokkeren van dat signaal verminderde de zuurgraad aanzienlijk. Cimetidine werd een commerciële blockbuster, en James Black kreeg later de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde (1988) voor de beginselen van rationele geneesmiddelenontwikkeling.

Toch hadden H2-blokkers hun beperkingen. De zuursecretie wordt niet alleen door histamine gestimuleerd, maar ook door acetylcholine en gastrine, dus het onderdrukken van één route gaf een onvolledig effect, vooral 's nachts en na de maaltijd. Bovendien ontwikkelde zich na verloop van tijd een gedeeltelijke tolerantie voor H2-blokkers. Artsen hadden een middel nodig dat inwerkte op de «laatste gemeenschappelijke stap» van de zuurafscheiding, ongeacht welk signaal die in gang had gezet.

Juist dat idee, toeslaan op de eindschakel, werd door de Zweedse onderzoekers verwezenlijkt. Maar bij de start wist niemand dat die schakel een afzonderlijk enzym zou blijken te zijn, en de weg naar omeprazol bestond uit fouten, toxicologische verrassingen en geduldig chemisch uitproberen.

Het Zweedse project: van timoprazol tot omeprazol

Het project om antisecretoire middelen te vinden, ging eind jaren zestig van start bij Hässle, de onderzoeksafdeling van de Zweedse farmaceutische groep Astra in Göteborg. De eerste kandidaten, derivaten van carboxamiden, bleken bij de mens ineffectief, hoewel ze bij dieren goed werkten. Het project kwam meermaals in gevaar te worden stopgezet, en alleen de vasthoudendheid van een kleine groep chemici en farmacologen zorgde ervoor dat het kon doorgaan.

Een keerpunt was de verschijning van de verbinding timoprazol, een benzimidazol met een pyridinefragment, die de zuursecretie krachtig onderdrukte. In toxicologisch onderzoek bleek echter dat timoprazol de schildklier beïnvloedt door de opname van jodium te blokkeren. De chemici begonnen het molecuul te modificeren om die werking weg te nemen en verkregen picoprazol, en daarna, na een reeks substituties in de pyridine- en benzimidazolring, omeprazol, dat in 1979 werd gesynthetiseerd.

• Eind jaren zestig:start van het antisecretoire project bij Hässle.
• Midden jaren zeventig:timoprazol, het eerste krachtige benzimidazol, maar met schildkliertoxiciteit.
• Eind jaren zeventig:picoprazol als tussenkandidaat.
• 1979:synthese van omeprazol.
• 1988:eerste registratie van het geneesmiddel (handelsnaam Losec).

Zelfs na de synthese van omeprazol verliep de geschiedenis niet vlekkeloos. Begin jaren tachtig werden in langdurig onderzoek bij ratten die zeer hoge doses kregen, carcinoïde tumoren van de maag vastgesteld. De klinische proeven werden tijdelijk opgeschort. Nadere analyse toonde aan dat de oorzaak een secundaire stijging van het gastrine was door de diepe onderdrukking van het zuur, en niet een directe carcinogeniteit van het molecuul; de ontwikkeling werd met verscherpte controle hervat.

Deze episode illustreert goed hoe echte farmacologische ontwikkeling eruitziet: tussen een goed idee en het schap van de apotheek liggen jaren van toxicologisch onderzoek, en elke bevinding bij dieren vergt een aparte verklaring voordat het geneesmiddel bij mensen terechtkomt.

De ontdekking van de protonpomp en het werkingsmechanisme

Parallel aan het chemische werk in Göteborg beschreven biochemici, met name de groep van George Sachs, het enzym H+/K+-ATPase, de zogenoemde protonpomp van de pariëtale cellen. Dit enzym wisselt kaliumionen uit voor waterstofionen en het is juist dit enzym dat het zuur de maagholte in «pompt». Dat was diezelfde eindschakel waarop men kan inwerken onafhankelijk van histamine, acetylcholine of gastrine.

Omeprazol bleek een prodrug met een ongewone chemie. In het neutrale milieu van het bloed is het inactief, maar het hoopt zich op in de zure kanaaltjes van de pariëtale cellen, waar het wordt omgezet in de actieve sulfenamidevorm. Deze vorm bindt covalent aan de cysteïneresiduen van de pomp en schakelt die uit. Om de secretie te herstellen, moet de cel nieuwe enzymmoleculen synthetiseren, en daarom houdt het effect veel langer aan dan het geneesmiddel in het bloed aanwezig is.

De zuurlabiliteit van het molecuul werd een aparte technologische opgave. Omeprazol wordt in het maagsap al vóór de opname afgebroken, en daarom moest het worden uitgebracht in maagsapresistente korrels of tabletten die de maag onbeschadigd passeren. Deze toedieningsvorm is een rechtstreeks gevolg van de chemie van het geneesmiddel en verklaart waarom het niet wordt aangeraden capsules omeprazol te openen en fijn te kauwen zonder aanwijzing in de bijsluiter.

De vergelijking met de voorgangers laat goed zien waarom protonpompremmers (PPI's) de H2-blokkers zo snel verdrongen bij de behandeling van ernstige zuurgerelateerde aandoeningen.

Marktintroductie, Helicobacter pylori en esomeprazol

Omeprazol werd voor het eerst geregistreerd in 1988 onder de naam Losec, en in de VS kwam het in 1989 op de markt. Aanvankelijk klonk de Amerikaanse naam ook als Losec, maar die werd gewijzigd in Prilosec vanwege het risico op verwarring met het plasmiddel Lasix, een treffend voorbeeld van hoe toezichthouders zelfs op de gelijkenis van handelsnamen letten. In de loop van de jaren negentig werd omeprazol een van de best verkochte geneesmiddelen ter wereld.

Bijna gelijktijdig maakte de gastro-enterologie nog een revolutie door. In 1982-1984 beschreven de Australische onderzoekers Barry Marshall en Robin Warren de bacterie Helicobacter pylori in het maagslijmvlies van patiënten met gastritis en zweren. Aanvankelijk werden hun conclusies met scepsis ontvangen, maar later werd duidelijk dat juist deze infectie de belangrijkste oorzaak is van de meeste zweren. In 2005 kregen zij de Nobelprijs.

De ontdekking van H. pylori veranderde de rol van omeprazol: van een «eeuwig medicijn» tegen zweren werd het een onderdeel van eradicatieschema's samen met antibiotica. Onderdrukking van het zuur verhoogt de stabiliteit en werkzaamheid van antibiotica in de maag, en een korte behandelkuur maakt het mogelijk een zweer definitief te genezen in plaats van die alleen onder controle te houden.

Eind jaren negentig, toen het einde van de octrooibescherming naderde, ontwikkelde Astra (later AstraZeneca) esomeprazol, het zuivere S-enantiomeer van omeprazol, dat in de VS in 2001 op de markt kwam onder de naam Nexium. Omeprazol is een racemisch mengsel van twee spiegelbeeldvormen, en de S-vorm wordt langzamer gemetaboliseerd, wat een iets hogere en stabielere blootstelling geeft. De discussie over hoe klinisch relevant dit voordeel is ten opzichte van gelijkwaardige doses omeprazol, duurt tot op de dag van vandaag voort.

De tweede helft van het verhaal: veiligheidsvraagstukken

Wanneer een geneesmiddel jarenlang door miljoenen mensen wordt gebruikt, komen er gegevens naar voren die in registratieonderzoek onmogelijk te verkrijgen zijn. In de jaren tien bracht de FDA enkele veiligheidsberichten over PPI's uit: over een mogelijk verhoogd risico op botbreuken bij langdurig gebruik van hoge doses, over hypomagnesiëmie (2011) en over een verband met diarree veroorzaakt door Clostridioides difficile (2012).

Een deskundig overzicht van de American Gastroenterological Association (Freedberg et al., 2017) concludeerde: de meeste associaties zijn verkregen in observationeel onderzoek, en een causaal verband is vaak niet aangetoond. Tegelijk benadrukten de auteurs dat PPI's niet zonder indicatie moeten worden gebruikt, en dat bij patiënten zonder duidelijke noodzaak de mogelijkheid van dosisverlaging of stopzetting periodiek moet worden beoordeeld.

Een apart praktisch onderwerp zijn de interacties. Omeprazol wordt gemetaboliseerd door het enzym CYP2C19 en remt dit, waardoor het de spiegel van sommige geneesmiddelen kan beïnvloeden; het bekendste voorbeeld is de verminderde activering van de plaatjesaggregatieremmer clopidogrel, waarvoor de officiële bijsluiters waarschuwen. Ook verslechtert een verlaagde zuurgraad de opname van stoffen die een zuur milieu nodig hebben.

In de sportwereld worden PPI's niet zelden gebruikt «ter bescherming van de maag» bij frequent gebruik van niet-steroïde ontstekingsremmers. Richtlijnen voor de preventie van NSAID-gastropathie beschouwen PPI's inderdaad als beschermingsmiddel voor patiënten met risicofactoren, maar de beslissing over zo'n bescherming neemt een arts, rekening houdend met de concrete risico's, en niet volgens het principe «voor de zekerheid».

Conclusies van de redactie

Omeprazol is voortgekomen uit een meerjarig project dat een aantal keren bijna werd stopgezet, en werd het eerste geneesmiddel dat de protonpomp zelf uitschakelt, en niet een van de signalen ernaartoe.

De geschiedenis ervan is verweven met de ontdekking van Helicobacter pylori: samen hebben deze verworvenheden de maagzweer veranderd van een chronisch chirurgisch probleem in een ziekte die meestal te genezen is.

De huidige fase is een herbeoordeling van langdurig gebruik: PPI's blijven werkzame en over het algemeen veilige geneesmiddelen, maar geen onschadelijk «maagvitamientje».

We raden je ook aan onze artikelen te lezen over het werkingsmechanisme van protonpompremmers, over de risico's van langdurig NSAID-gebruik bij sporters en over de interacties tussen supplementen en geneesmiddelen.

Literatuurlijst

1. Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(2):132–139.
2. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23 Suppl 2:2–8.
3. Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984;1(8390):1311–1315.
4. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The risks and benefits of long-term use of proton pump inhibitors: expert review and best practice advice from the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017;152(4):706–715.
5. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 2009;104(3):728–738.
6. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Low magnesium levels can be associated with long-term use of proton pump inhibitor drugs (PPIs). 2011.